Дълго време се смята, че първите хора се появяват в Северна Америка преди около 40 хиляди години, но съвременните изследвания опровергават тази хипотеза. Сред най-старите потвърдени човешки находки в региона са остатъци от лагерен огън на възраст 21 хиляди години. Предполага се, че първите заселници на континента идват от Азия, като пресичат заледения по онова време Берингов проток и се разселват на юг. Около 7 хиляди години преди новата ера в днешните земи на Мексико хората започват да отглеждат царевица, която скоро се превръща в най-важна земеделска култура.
Близо 1500 години преди новата ера в Мексико се появяват и първите общности, които се препитават предимно със земеделие, поставяйки началото на новокаменната епоха. Хората овладяват нови техники за повишаване на земеделските добиви, включително и терасиране на земята по склоновете на хълмистите райони и създаване на изкуствено напоявани зеленчукови градини, наричани чинампас. Първата градска цивилизация в земите на Мексико е тази на олмеките, които населяват земите на днешните щати Табаско и Веракрус. Средище на олмекската цивилизация е град Ла Вента, издигнат в тресавищата на Табаско. Около средата на първото хилядолетие преди новата ера цивилизацията на олмеките изчезва, като причините за това остават неизяснени.
В началото на нашата ера в северозападната част на Централна Америка възниква културата на племената маи, като центърът ѝ се премества към X век на полуостров Юкатан, където са изградени градове-държави, достигнали висока степен на развитие – Бонампак, Чичен Ица, Тикал, Копан, Ушмал, Маяпан, Паленке. В южната част на днешно Мексико се развива културата на сапотеките (град Монте Албан), на миштеките (град Митла). От културата на тотонаките са запазени религиозни и културни центрове и градове в Централно Мексико – Теотиуакан, Тахин. А най-забележителна е цивилизацията на ацтеките, които основават град Теночтитлан и подчиняват на властта си Централно Мексико през XV век. На днешната територия на Мексико са запазени техни пирамиди.
